開發中草藥純物質AG/RT作為預防或治療阿茲海默症中拮抗麩胺酸受體及相關分子之新穎藥物

研究計畫: 政府部門科技部計畫

專案詳細資料

說明

阿茲海默氏症患者中兩個最常見的標記就是神經細胞外類澱粉蛋白所形成的斑塊與神經細胞內因Tau蛋白過度磷酸化所產生的神經糾結。近年以抗體阻斷類澱粉蛋白聚集成高階構型為策略發展藥物,這些抗體藥物一一在第三期臨床試驗宣告失敗,使得類澱粉斑塊的假說被質疑,但這也只是類澱粉蛋白聚集/斑塊的面向須被重新審視,至於若類澱粉蛋白聚集成其它形式、以及接下來所引起之病理路徑是否可作為藥物標的,則並未被否定,又類澱粉蛋白聚集所形成的寡聚體確實會引起神經細胞死亡,機轉為透過訊息傳遞使神經突觸外的麩胺酸等神經傳遞物濃度升高,進而結合於突觸後神經元上的NMDA受體或是AMPA受體,使陽離子流入過量引起神經過度興奮、即興奮性毒殺。臨床用藥商品名美金剛是目前唯一藉由拮抗 NMDA受體發展出的藥物,用於治療中度到重度的病人,表示若能找到類似美金剛作用的藥物則依然是一個有效的策略。我們的研究即聚焦於此,此期末成果報告共分四大章節:一)、源自銀杏的ginkgolide A (GA)可透過抑制NMDA受體以及AMPA受體、進而抑制因類澱粉蛋白寡聚體所誘發神經不正常之去極化; 機轉與GA可以降低類澱粉蛋白寡聚體所誘發JNK蛋白磷酸化有關。個體方面,GA對於正常小鼠有增進記憶的功效,但是對於疾病模式小鼠的功效則需要進一步研究,此部分已於期刊發表。二)、一直以來文獻都指出營養代謝與阿茲海默氏症有關,計畫執行過程中意外發現三週大的幼鼠於皮下注射神經醯胺、模擬可能因飲食攝入或體內生化反應轉變而產生,同時也以高脂飲食誘導小鼠成鼠發生肥胖。結果顯示,有給予神經醯胺之小鼠,不論是攝食何種飼料的小鼠,其記憶測驗皆有顯著地提升,其機制可能與CaMKII的磷酸化有關。三)、延續本實驗室發展的篩藥平台所篩選到有效中草藥物純物質中,除了GA外,我們開始更深入研究另一個純物質為Rutin (RT),結果發現RT調節NMDA受體、但不是AMPA受體來減緩神經不正常去極化。此部分於今年以會議摘要的方式發表且收錄於FASEB J中。四)、近年普遍倡導動物福祉,希望減低動物使用量,恰巧本實驗室數年前創立小鼠胚胎幹細胞分化成麩胺酸神經元之技術,目前發現氯化鉀可將這些神經去極化,故測試這些神經元是否可以使用來篩選有效之中草藥。綜合以上,研究成果可簡述為GA在細胞層級可以抑制因類澱粉寡聚體所誘發神經不正常之病理狀態,這極可能是在美金剛之外發展成NMDA受體拮抗劑的藥物之一; 而幼年給予神經醯胺之小鼠,於成鼠時其記憶行為有增進的現象,若能深入研究則在記憶方面有機會成為保健物質; 在RT的研究方面,它也類似GA、具有類似NMDA受體拮抗劑的特性; 最後,以小鼠胚胎幹細胞分化成麩胺酸的神經元極可能可以創立一個新的細胞平台,既可減低動物使用量,更重要的是亦可用來篩選出有效藥物。簡言之,GA、RT極具開發成治療阿茲海默氏症臨床用藥之潛力。
狀態已完成
有效的開始/結束日期2017/08/012020/07/31

Keywords

  • 阿茲海默氏症
  • 類澱粉蛋白
  • 麩胺酸接受器
  • 美金剛
  • 銀杏內酯A
  • 芸香苷

指紋

探索此專案觸及的研究主題。這些標籤是根據基礎獎勵/補助款而產生。共同形成了獨特的指紋。