探討與氧化壓力相關的異常鍵結修飾對阿茲海默病症β-類澱粉蛋白質聚集的影響

阿滋海默症(Alzheimer's disease, AD)的特徵在於患者大腦中存在由β-澱粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）形成的細胞外老年斑(senile plaques)。先前的研究曾發現，AD腦中的斑塊與醣化最終產物（advanced glycation end products, AGEs）共同出現在某些腦區，糖化最終產物主要由蛋白質與還原糖或反應較高的二羰基化合物經由一系列非酶促反應而得到的產物。此外，AGEs的存在證明可以增加Aβ胜肽的神經毒性。為了闡明醣基化對Aβ聚集的影響，我們通過分別用Nε-羧甲基賴氨酸 (carboxymethyllysine, CML)代替Lys16和Lys28來模擬蛋白質醣 基化的發生，從而合成了兩種醣化修飾的Aβ42胜肽。之後，我們監測了兩種醣基化胜肽的聚集動力學和構象變化，並與原型Aβ42進行了比較。此外，我們還使用了螢光相關光譜技術(fluorescence correlation spectroscopy)來探測胜肽在早期階段寡聚化的快慢，並測試它們在銅結合和活性氧（ROS）產生的能力。我們的數據表明醣基化顯著減慢了聚集過程，但並未阻止成熟蛋白纖維的形成。另外，兩個醣基化的Aβ42胜肽保持與銅離子的結合親和力和產生ROS的能力。我們推測發生醣基化在位置28的醣化Aβ42顯現出較高毒性可能是由於其相對穩定的寡聚形式造成細胞的損壞。我們的實驗結果強調了在AD治療中預防醣基化或藥物針對醣基化蛋白的重要性。